长春应化所陈学思院士团队 Biomaterials：病原体样聚合物纳米疫苗诱发强效抗肿瘤免疫

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治疗性肿瘤疫苗因其特异性、安全性和持久性的免疫反应，可以在机体内产生长久的免疫记忆效应，是肿瘤免疫治疗的重要方向。基于纳米载体的肿瘤疫苗设计因其独特优势而引起广泛关注。首先，纳米粒子可以避免负载其中的抗原和免疫刺激佐剂在抗原呈递细胞（APC）内化前的降解或不必要的扩散；其次，纳米颗粒可以保证抗原和免疫刺激佐剂的共递送，这对于引发有效的抗肿瘤免疫反应是必需的；最后，纳米粒子具有天然的淋巴结回流和被APC 捕获的内在特性，通过适当的调整（例如形状、表面电荷和受体）可以进一步增强这种效果。尽管纳米疫苗在理论上很有前景，但是其目前所取得的治疗效果并不理想，远远不能令人满意，这极大地阻碍了纳米疫苗在临床肿瘤治疗上的进展，简单高效的纳米疫苗载体设计仍然具有挑战性。

近日，中科院长春应化所陈学思院士团队报道了一种甘露聚糖修饰的病原体样聚合物纳米粒子（MPVax）作为蛋白质疫苗载体，以诱导强大的抗肿瘤免疫（图1）。该纳米疫苗以病原体来源的甘露聚糖作为外壳，以聚乳酸-聚乙烯亚胺（PLA-PEI）组装成的阳离子纳米颗粒为内核，通过静电作用将肿瘤抗原和TLR9激动剂CpG负载在阳离子内核上。与PEG修饰，PLG修饰等方式相比，甘露聚糖修饰显著提高了纳米粒子的淋巴结回流能力，同时提高了纳米粒子在专职抗原交叉呈递的CD8+DC细胞中的分布，另外阳离子PEI材料提高了DC细胞对抗原的交叉呈递作用，在B16-OVA治疗模型，MC38术后切除模型中，MPVax都取得了显著的抗肿瘤效果，肿瘤治愈率达到50%。

 

图1. 甘露聚糖修饰的病原体样 MPVax 的示意图及其引发抗肿瘤免疫反应的机制

淋巴结是重要的次级免疫器官，在淋巴结中，DC细胞向T细胞和B细胞呈递抗原，引起特异性的免疫响应。其中，T细胞免疫对于肿瘤治疗至关重要。在淋巴结回流实验中，作者通过离体淋巴结成像，观察了甘露聚糖修饰的MPVax具有高效的淋巴结回流能力，淋巴结内荧光强度比free OVA组提高了18.3倍，而PEG和PLG修饰获得了比free OVA组3.5倍和6.5倍的提高。流式实验证明，在淋巴结所有细胞和淋巴结DC细胞中，抗原的分布也有显著的提高。特别的，在CD8+DC细胞和浆细胞样DC细胞中，抗原分布也显著高于PEG修饰和PLG修饰组。同时，MPVax有效激活了淋巴结中的DC细胞。组织切片共聚焦分析表明，MPVax能有效渗透进入淋巴结内部（图2）。

图2. 不同修饰后Pvax-CpG/OVA的淋巴结回流及分布

随后，作者进一步研究了MPVax的抗肿瘤能力。在负载了模型抗原OVA之后，MPVax-CpG/OVA用于治疗B16-OVA肿瘤，在第21天时，其肿瘤抑制率达到了94%，同时有50%小鼠被治愈。ELISOPT分析证明，经过MPVax免疫之后的小鼠具有显著的免疫记忆效应，脾脏细胞对抗原刺激具有更高的特异性免疫响应，显著优于商业化的Al佐剂。另外，使用肿瘤组织来源的MC38肿瘤抗原，在MC38术后模型中，MPVax能够显著延长小鼠生存期，7只小鼠中有4只被完全治愈，没有出现肿瘤复发的情况。在治愈小鼠中进行MC38肿瘤细胞的在挑战，肿瘤完全无法生长，证明了MPVax在治愈小鼠体内建立了高效的免疫记忆效应（图3）。

图3. MPVax对B16-OVA肿瘤模型及MC38切除模型的抗肿瘤作用和免疫分析。

相关论文以“Mannan-decorated pathogen-like polymeric nanoparticles as nanovaccine carriers for eliciting superior anticancer immunity”为题发表在Biomaterials上（DOI: 10.1016/j.biomaterials.2022.121489），文章第一作者为长春应化所徐玉笛博士，通讯作者为长春应化所宋万通研究员。该研究得到了国家自然科学基金等项目的支持。

原文链接：

https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0142961222001284?via%3Dihub

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